【門脇孝（かどわき・たかし）＠東京大学大学院医学系研究科 糖尿病・代謝内科 助教授】

　研究：２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性の分子機構
　著書：『糖尿病ナビゲーター』（編著者、メディカルレビュー社）
　　　　『糖尿病略語辞典』（同上、日本臨牀社）
　　　　『脂肪細胞 基礎と臨床』（同上、医歯薬出版）そのほか

○糖尿病に関する話は、興味のある方も多いのではないかと思います。インスリン感受性に関するアディポネクチンの研究などで知られる門脇先生に話を伺いました。（編集部）

○ふむ。

[07: ＰＰＡＲγのアンタゴニストは、抗糖尿病薬かつ抗肥満薬になる]

■くどいようですけどそれまでは、脂肪細胞になるまえの前駆脂肪細胞、これは間葉系の細胞の一種ですけども、それが脂肪細胞に分化するという二元論だったんですけども、我々はそこに、同じ脂肪細胞のなかにも、小型の脂肪細胞と、エネルギー過剰のもとで肥大した大型脂肪細胞の二種類があるという概念をまず見いだすことができ、しかも小型が大型化するときの鍵分子として、やはりそこに一見逆説的ですがＰＰＡＲγが絡んでいるということを先ほどの仕事で示したわけですね。

○はい。

■そうなると、チアゾリジン誘導体によってのインスリン抵抗性が良くなる場合は小型脂肪細胞がたくさんできる。ところが、ＰＰＡＲγの活性を抑制して小型になる場合は、同じ小型でも、これは「新しくできる」んじゃなくて、肥大が抑制されて、小型のままでいるってことなんです。

○なるほど。

■つまり積極的にできるか、抑制されるかという違い。二つ目に、できるときには脂肪細胞の数は二回サイクルをまわって４倍になるんです。ところが肥大化が抑制される場合には脂肪細胞の数は変わらない。
　だからチアゾリジン誘導体は脂肪細胞のサイズをおよそ１／４にするんですけども、数は４倍にするので、体重は変わらない。ただ、脂肪細胞の質を良くしている。ところが肥大化が抑制されると、これは、質をよくしているだけじゃなくて、数は変わらないんで、脂肪組織の例として１／４になる。減るわけですね。

○ええ。

■これまでチアゾリジン誘導体が抗糖尿病薬であっても、抗肥満薬ではなかったのが、ＰＰＡＲγのアンタゴニストは、抗糖尿病薬かつ抗肥満薬になるということ。それがこれまでの作動薬に比べて有利ではないかということですね。

○なるほど。

■だからこれまでの話は、治療上は小型の脂肪細胞を作ることが大事である。ただ、 数はもう増えないでいるためにはＰＰＡＲγの働きを抑制したほうが良いのではない かということです。
　ここまでは２０００年頃までに、だいたい我々のなかで固まっていた考え方なんで すね。 ○分かりました。

[08: 「脂肪欠損マウス」に正常な脂肪細胞を移植すると……]

■ではこの３年間に我々が何を考えていたか。こういうことを考えていたんです。
　ちょうど、１９９９年にですね、アメリカの二つのラボ、一つはＮＩＨのライトマン博士のところ、もう一つはテキサス大学でコレステロールの動脈硬化作用についてノーベル賞を取ったブラウンとゴールドシュタインという両博士がいた、テキサスのサウスウエスタン大学っていうのかな、その二つの研究室からですね、遺伝子操作によって、脂肪細胞の分化がまったく欠損した、脂肪萎縮マウス、脂肪欠損マウスが発表されたわけです。

○脂肪細胞を作れないマウスですね。

■そうすると、それまで、基本的に「脂肪細胞＝悪玉学説」だったので、悪玉ができないということは、脂肪萎縮マウスはむしろインスリンが良く効いて、インスリン抵抗性ではないんじゃないかと予測していたんですが、脂肪細胞が全くできないマウスは−−もちろん脂肪が全くないんで凄く痩せてるんですけども、非常に強いインスリン抵抗性、糖尿病、高脂血症を呈したのですね。

○ほう。脂肪がないのに糖尿病になるわけですか。

■ちょうどそのとき私たちが「小型脂肪細胞学説」というのを提唱した。いわば小型の脂肪細胞は善玉だと言い始めていたので、その脂肪萎縮マウスの表現形は善玉がなくなったこととして理解可能になったんですね。

○なるほど。

■それから２０００年にＮＩＨのライトマン博士による大きな発見がありました。今度は脂肪萎縮マウスに、正常な脂肪を移植したんです。

○そうすると？

■そしたら、インスリン抵抗性が改善したんです。そこで、脂肪細胞が善玉であるという説が台頭してきて、脂肪細胞が出している善玉は何かという競争が起こったんですね。

[09: 脂肪細胞が出す善玉、アディポネクチン]

■で、１９９９年の終わりのNatureに、ブラウンとゴールドスタインのラボに大阪大学から当時留学していた下村伊一郎先生が見つけたのがレプチンです。もともとレプチンは９４年に抗肥満ホルモンとして発見されていたんですけども、脂肪萎縮マウスにレプチンを投与すると、糖尿病がかなり良くなったんです。だから脂肪細胞が出している善玉はレプチンであるということが９９年にNature誌に出たんです。

○はい。

■ところがもう一つ、先ほどのもう一つのラボ、ＮＩＨの糖尿病部門のラボから、レプチンを投与すると、なるほどインスリン抵抗性は良くなるけども、普通の量の投与ではインスリン抵抗性は部分的にしか良くならないということが分かった。そうなるとレプチンは善玉の一つだけども、他にも善玉があるんじゃないかということが考えられ始めたのが２０００年なんです。

○ふむふむ。

■そこで我々は、レプチン以外の新規の善玉を見つけようということで、２０００年くらいから活動していたんですね。
　我々の取ったストラテジーは、先ほどのＰＰＡＲγヘテロ欠損マウス、これは高脂肪食下でも脂肪細胞が小型化したままで、インスリン抵抗性が起きないマウスなので、この小型脂肪細胞と、通常の高脂肪食下で肥大した脂肪細胞とを、いわゆるAffymetrixを使ったDNAチップをやったんです。どんな遺伝子の発現が変化しているのか。

○どうだったんですか。

■そうすると二種類の遺伝子群が大きな動きをしているということが分かったんです。まず一つ目はＴＮＦαとかＰＡＩ−１とか、悪玉が凄く減っていた。それは理解できますよね、小型脂肪細胞からは悪玉は出ないわけだから。
　逆にアディポネクチンやレプチンの発現量は凄く増えていた。アディポネクチンはその当時発見されていましたが、機能が良く分からなかった。脂肪細胞由来のホルモンの発現も非常に増えていた。
　ということで、レプチンについてはその当時、既に発表されていましたので、私たちはアディポネクチンがまだ発見されていないインスリン感受性ファクターではないかとにらんだわけです。

○なるほど。

■そこでどういう実験をしたかというと、私たち自身で脂肪萎縮マウスを作って、それはＰＰＡＲγヘテロ欠損マウスっていますでしょ、ホモは死んでしまいますから。ヘテロ欠損マウスに、後天的に先ほどのＰＰＡＲγの活性を抑制させるＨＸ５３１を飲ませたんです。そうするとＰＰＡＲγの働きが後天的にゼロに近くなって、後天的に脂肪萎縮マウスができたんですね。

○ふむふむ。

■脂肪萎縮ですから、レプチンもアディポネクチンも全然出てこない。そして他の二つの研究室と同じように、糖尿病や高脂血症になったんです。で、我々がやったのは、もうお分かりだと思うんですけども、レプチンを正常な量に戻してやる、アディポネクチンを正常な量に戻してやる。それぞれ部分的にインスリン抵抗性がよくなって糖尿病が良くなるんです。面白いことに両方正常な量を加えると、完全にインスリン抵抗性がよくなったんです。

○ほう。

■したがって、脂肪細胞は善玉の物質をたくさん出している。でも、そういう脂肪細胞がまったくなくても、レプチンとアディポネクチンだけ戻してやると、インスリン感受性が良くなる。ということは、脂肪細胞が果たしているインスリン感受性をよくする働きっていうのは、レプチンとアディポネクチンを出すことによって説明できるんじゃないかと。
　だからアディポネクチンはレプチンと並んで重要なインスリン感受性を促進しているホルモンであるということを、私たちが２００１年のNature Medicineに発表することができたんですね。いまからちょうど２年前です。 ○はい。

○次号へ続く…。

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◇朝日　シャンと胸張り高さ３ｍ以上　世界で一番背の高い花
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◇朝日　骨再生助ける人工骨、半導体洗浄材料を使い開発
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◇朝日　《乳がん診断》　Ｘ線撮影装置　半数が基準外
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◇朝日　セミ７年周期を確認、今夏は当たり年　京都で定点調査
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◇朝日　ＩＣカード、ゲーセンでも広がる　家族向け取り込み図る
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◇毎日　「経験則頼り」やめて、スパコン導入　的中率アップ−−６カ月予報で気象庁
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◇毎日　自力で跳ね起きるロボット　東大研究グループ開発
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◇毎日　地震予知：１６日前後に南関東で発生？　研究者が討論会
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◇毎日　携帯電話向け燃料電池の実現にめど　STマイクロ
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◇毎日　2次元バーコードを携帯電話で読み取る　メディアスティック宮内淑子社長
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◇日経　ホットリンクが対話型キャラの作成技術――ＨＰ案内、好みを学習
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◇東京新聞　ニッポンの頭脳に聞く　モーター分子の働き研究　廣川信隆・東大教授
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◇東京新聞　“骨の種”からよみがえる ハイドロキシアパタイト　再生医療　実用化へ
http://www.tokyo-np.co.jp/00/sci/20030902/ftu_____sci_____001.shtml

◇東京新聞　兵馬俑の“治療”、抗真菌薬が活躍
http://www.tokyo-np.co.jp/00/sci/20030902/ftu_____sci_____003.shtml

◇読売　仮想飛行で国産機開発、航空宇宙研に新装置完成
http://www.yomiuri.co.jp/science/news/20030903ic30.htm

◇日刊工業新聞　“迷惑チラシ”一掃、クリーンサプライが接着剤が効かない塗料
http://www.jij.co.jp/news/chemical/art-20030908200522-ARCMQLRXWJ.nwc

◇日刊工業新聞　エーザイ、パーキンソン病治療薬で米ＦＤＡに新薬申請
http://www.jij.co.jp/news/bio/art-20030909193658-UOFDKVEEYK.nwc

◇日刊工業新聞　東北大など、ＣＮＴ内側に有機分子挿入し導電性を制御
http://www.jij.co.jp/news/etc/art-20030908202848-LCGFTOLFKS.nwc

◇ZAKZAK　アトピー抑える健康食品を１年以内に商品化と発表
http://www.zakzak.co.jp/top/top0910_1_11.html

◇ZAKZAK　慎太郎ドン･キホーテ論争泥沼化で大混乱　都保険局と区、慎太郎と厚労省の板挟み
http://www.zakzak.co.jp/top/t-2003_09/1t2003091004.html

◇読売　機器多様化で接続不具合急増
http://www.yomiuri.co.jp/iryou/news_i/20030910so11.htm

◇PC VIEW　RFIDと組み込みOSの世界　リアルワールド・コネクション
http://www.pc-view.net/Special/030912/index.html

◇MYCOM PC WEB　携帯がポイントカードやチケット代わりに - NECから「LightHolder」発表
http://pcweb.mycom.co.jp/news/2003/09/09/12.html

◇週刊医学界新聞　科学者コミュニティはどう変わらなければならないか？
http://www.igaku-shoin.co.jp/nwsppr/n2003dir/n2550dir/n2550_01.htm

◇Japan.internet.com　パソコンをレジとして利用できる ASP サービス
http://japan.internet.com/busnews/20030911/1.html

◇japan.internet.com　NTTコムウェア、サン、DNPの3社、ICタグを使った物流管理実験
http://japan.internet.com/allnet/20030908/3.html

◇japan.internet.com　日本オラクル、無線ICタグ分野への取り組みを本格化
http://japan.internet.com/allnet/20030908/4.html

◇JST　光触媒効果による多機能な食品品質保持剤の開発に成功
http://www.jst.go.jp/pr/report/report354/index.html

◇HotWIRED　空間に画像を直接投影するディスプレー技術
http://www.hotwired.co.jp/news/news/20030912301.html

◇HotWIRED　米国の公立学校で普及進む「指紋認証システム」
http://www.hotwired.co.jp/news/news/20030911201.html

◇HotWIRED　デジタル時代、出版業界が生き残る方策は？
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◇HotWIRED　懐疑論の中、注目を集めはじめたノキアの携帯電話兼用ゲーム端末『N-Gage』
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◇HotWIRED　水素化ホウ素ナトリウムを使う超小型燃料電池を開発
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◇HotWIRED　遺伝子組み換えで植物中の金属を調節、環境浄化や食物への応用に期待
http://www.hotwired.co.jp/news/news/20030909306.html

◇INTERNET Watch　ネットマークス、生体とデバイス認証を組み合わせた「SecureSuite」
http://internet.watch.impress.co.jp/cda/news/2003/09/10/404.html

◇BizTech　ICタグには追い風が吹いている---「第5回自動認識総合展」開催
http://biztech.nikkeibp.co.jp/wcs/leaf/CID/onair/biztech/gen/266169

◇BizTech　携帯電話とETCで普及促進、トヨタのICカード戦略
http://biztech.nikkeibp.co.jp/wcs/leaf/CID/onair/biztech/comp/266461

◇ZDNet　RFIDタグにハイテク企業も熱い視線
http://www.zdnet.co.jp/news/0309/09/nebt_02.html

◇ZDNet　ミューチップや格安“異星人”ICタグ――「5円チップ」が見えてきたRFID
http://www.zdnet.co.jp/news/0309/11/nj00_autoid.html

◇ZDNet　君は本物の君？体を張った自動認識
http://www.zdnet.co.jp/news/0309/10/nj00_bioauto.html

◇ZDnet　無線LANと3Gの統合進める新チップが登場
http://www.zdnet.co.jp/news/0309/10/ne00_wireless.html

◇CNN。心霊現象の正体は超低周波音？　英チームが実験
http://www.cnn.co.jp/science/CNN200309140012.html

◇BizTech　積水ハウス、かわら型太陽光発電システム標準装備した住宅発売
http://biztech.nikkeibp.co.jp/wcs/leaf/CID/onair/biztech/food/266115

◇日経ナノテクノロジー　シナノケンシと信大、カーボンナノチューブが分散した金属微粒子の製法開発
http://nano.nikkeibp.co.jp/members/NEWS/20030911/10608/

◇日立　ナノ材料の自己組織化を利用した有機トランジスタの製法を開発 −アライメントフリーで微細素子の製造が可能に−
http://www.hitachi.co.jp/New/cnews/030910a.html

◇CNET　「書店でしか販売しない」、松下電器の電子書籍
http://japan.cnet.com/news/tech/story/0,2000047674,20060896,00.htm

◇大日本印刷　ICタグとワイヤレスLANを利用した店舗内情報配信システム『ナビゲーションカート』を開発
http://www.dnp.co.jp/jis/news/2003/20030910.html

◇科学技術論の視点から見たロボット　シンポジウム「ロボットと文学」提題 伊勢田哲治（名古屋大学情報科学研究科）
http://www.info.human.nagoya-u.ac.jp/~iseda/works/robot.html

◇松下電器産業　知りたい物を音声で知らせる 音声ＩＣタグレコーダ「ものしりトーク」を発売 視覚障害者の物品識別をお手伝い
http://matsushita.co.jp/corp/news/official.data/data.dir/jn030910-1/jn030910-1.html

◇科学技術者のための総合リソースガイド・NetScience
　 http://www.netscience.ne.jp/

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