【門脇孝（かどわき・たかし）＠東京大学大学院医学系研究科 糖尿病・代謝内科 助教授】

　研究：２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性の分子機構
　著書：『糖尿病ナビゲーター』（編著者、メディカルレビュー社）
　　　　『糖尿病略語辞典』（同上、日本臨牀社）
　　　　『脂肪細胞 基礎と臨床』（同上、医歯薬出版）そのほか

○糖尿病に関する話は、興味のある方も多いのではないかと思います。インスリン感受性に関するアディポネクチンの研究などで知られる門脇先生に話を伺いました。（編集部）

○ええ。

[04: ＰＰＡＲγを抑制する薬剤]

○開発は、いまどのくらいまで来ているんですか。

■そうですね、そのためには少しcomplicateな話をしなくてはなりません。

○基本的には拮抗薬で抑えてやりましょう、ということですよね。

■そうです。

○実体としてはどういうものなんでしょう。

■実体としては二つのものがありまして。我々が使ったのはＰＰＡＲγとＲＸＲのヘテロ二量体のほうの、ＲＸＲ側に対するアンタゴニスト（阻害剤）なんですね。それがさっき言った「ＨＸ 531」という薬剤なんですけども。

○ＰＰＡＲγはＰＰＡＲγ／ＲＸＲという二量体を作って核に存在しているんだけど、その相方の働きを抑えたということですね。

■そうです。首藤名誉教授らが、レチノイン酸の受容体の研究をやっていたんですよ。こちらは受容体はＲＡＲですけども、ＲＡＲもＰＰＡＲγと同じようにヘテロ二量体を作ってるんですね。

○ふむ。

■それで、首藤先生らはＲＸＲのアゴニストやアンタゴニストをたくさんつくっていたんです。そしてそのなかにいくつかの種類があるということを見つけたんです。それは、ＲＸＲとヘテロ二量体を作るものは全て活性を上昇させたり抑制させたりするというものなんですね。それをパンＲＸＲアゴニスト、パンＲＸＲアンタゴニストっていうんですけども。

○ふーん。いわばボリューム調節みたいな機能ですか。

■そうですね。ＰＰＡＲγと結びついたものだけを抑制するような、PPARγヘテロ二量体に比較的特異的な、ＲＸＲアンタゴニストを見つけたんですね。というよりはたくさんのＲＸＲアンタゴニストの中から、我々が求める、すなわちＰＰＡＲγを比較的特異的に抑制するものを選び出したといったほうが良いかもしれない。

○へえ〜。そんなことができるんですか。

■ええ。転写のアッセイでね。そういうものを肥満・２型糖尿病動物に投与したわけです。

○なるほどね。

[05: なぜインスリン抵抗性が起きるのか？]

■それで、先に話を進めてしまいますが、次に興味を持ったのは、「じゃあなぜインスリン抵抗性が起こってくるのか」ということですね。肥満に伴って。

○ええ。

■今までお話したのは、高脂肪食に伴ってなぜ肥満が起こってくるのか。その鍵分子がＰＰＡＲγであるということです。では肥満に伴ってなぜインスリン抵抗性が起こってくるのか、その鍵分子を見つけようと。

○はい。

■私たちが、仕事をはじめた当時はですね……。こういう概念があったんです。

○どんな……？

■９８年の頃、さっきの仕事より前ですね。脂肪細胞というのは色んなホルモンを出している。色んなサイトカインを出している。で、もっとも１９９４年くらいから知られていたのが、ＴＮＦαというもので、肥満に伴って脂肪細胞からたくさん分泌されるサイトカインで、それが強く作用するとインスリン抵抗性を起こすというものです。

○はい。

■それからもう一つよく知られていたサイトカインが、「ＰＡＩ−１（パイワン）」、プラズミノーゲン・アクティベート・インヒビター１というものです。これはやはり肥満に伴ってたくさん分泌されて、しかも血栓傾向を起こすサイトカインです。
　だいたい、肥満のときの肥大した脂肪細胞は悪玉を出すという概念が１９９０年代の半ばから台頭してきたんですね。これはサイトカインではないですけども、肥大した肥満細胞は、インスリンの脂肪分解抑制効果が障害され脂肪分解が亢進してＦＦＡ（free fatty acid：遊離脂肪酸）を出すんですね。ＦＦＡ自体も、悪玉の生理活性物質因子です。

○はい。

■話がさっきのと少し相前後しますけど、「チアゾリジン誘導体」って分かりますよね？

○「チアゾリジン誘導体」？

■ＰＰＡＲγのアゴニスト。それはやはり、１９９０年代に、肥満に伴うインスリン抵抗性を改善する糖尿病の治療薬として用いられるようになったんです。しかしそうなると、少しパラドックスがあることに気づくでしょう。

○ええ。

■つまりＰＰＡＲγは脂肪細胞を作るものだと。しかしながらなぜ、肥満に伴う糖尿病の特効薬であるのか。もともとそれがインスリン抵抗性糖尿病モデル動物に対して効果のある薬か様々な化合物をスクリーニングして同定されたわけです。実際、ヒトのインスリン抵抗性に対する効果も確かめられた頃になって、あとでＰＰＡＲγのアクティベーターであるということ、いわゆる合成リガンドであるということが分かったんです。

○ふむ。

[06: チアゾリジン誘導体は肥大脂肪細胞を小型脂肪細胞に置き換える]

■我々が１９９８年に見つけたことは、チアゾリジン誘導体を肥満動物に投与するとね、肥満動物の大型脂肪細胞、肥大脂肪細胞を、二週間で小型脂肪細胞に置き換えるということなんです。

○次号へ続く…。

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◇毎日　炭素のナノチューブを半導体化　東北大など成功
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◇CNN　ＳＡＲＳ、再燃の恐れも　ＷＨＯ事務局長が警告
http://www.cnn.co.jp/science/CNN200309080020.html

◇CNET　野村総研が指摘する、RFIDの普及に向けた3つの課題とは？
http://japan.cnet.com/news/tech/story/0,2000047674,20060817,00.htm

◇ＪＳＴ　カーボンナノチューブと有機分子の複合新素材　―電気特性を自由に制御―
http://www.jst.go.jp/pr/announce/20030908/index.html

◇共同　国土を立体画像地図に　国交省、３年計画で整備
http://flash24.kyodo.co.jp/?MID=HKK&PG=STORY&NGID=main&NWID=2003090701000230

◇ZDNet　MS、“未来の学校”建設へ
http://www.zdnet.co.jp/news/0309/06/nebt_10.html

◇ZDNet　犬型復活！ホネをくわえる新AIBO
http://www.zdnet.co.jp/news/0309/04/nj00_newaibo.html

◇ZDNet　ソニーの“エアタクトシステム”、開発の意図
http://www.zdnet.co.jp/broadband/0309/02/lp01.html

◇BizTech　ゲーム開発者はツール開発に徹せよ、SCE担当者
http://biztech.nikkeibp.co.jp/wcs/leaf/CID/onair/biztech/pc/265507

◇BizTech　ユビキタス実現に126億円の予算を要求した総務省
http://biztech.nikkeibp.co.jp/wcs/leaf/CID/onair/biztech/inet/265502

◇BizTech　大日本印刷とアニモ、日本初の音声認証ICカード
http://biztech.nikkeibp.co.jp/wcs/leaf/CID/onair/biztech/comp/265001

◇BizTech　「IPv6」使ったビル制御、清水建設が実用化
http://biztech.nikkeibp.co.jp/wcs/leaf/CID/onair/biztech/food/265017

◇BizTech　青学理工の春山助教授ら、カーボンナノチューブで超電導を確認
http://nano.nikkeibp.co.jp/members/NEWS/20030904/10604/

◇MYCOM PC WEB　究極の狂牛病対策へ - 無線ICタグを牛に埋め込む管理技術が向上
http://pcweb.mycom.co.jp/news/2003/09/05/26.html

◇MYCOM PC WEB　サーキットにおけるIT - ケーススタディ・2003年鈴鹿8耐
http://pcweb.mycom.co.jp/news/2003/09/06/19.html

◇日立　電子タグ用IC“ミューチップ”のIDデータ読み取り用ICを開発
http://www.hitachi.co.jp/New/cnews/030904.html

◇日立　建造物の微小振動をLSIの駆動電力に変換する回路の原理実験に成功
http://www.hitachi.co.jp/New/cnews/030901a.html

◇日立　アンテナ内蔵型「ミューチップ」を開発
http://www.hitachi.co.jp/New/cnews/030902a.html

◇PC Watch・森山和道の「ヒトと機械の境界面」 　CTスキャンと仏像と「マトリックス」と〜 立体映像の可能性
http://pc.watch.impress.co.jp/docs/2003/0904/kyokai14.htm

◇科学技術者のための総合リソースガイド・NetScience
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