【門脇孝（かどわき・たかし）＠東京大学大学院医学系研究科 糖尿病・代謝内科 助教授】

　研究：２型糖尿病、肥満、インスリン抵抗性の分子機構
　著書：『糖尿病ナビゲーター』（編著者、メディカルレビュー社）
　　　　『糖尿病略語辞典』（同上、日本臨牀社）
　　　　『脂肪細胞 基礎と臨床』（同上、医歯薬出版）そのほか

○今週から新シリーズです。糖尿病に関する話は、興味のある方も多いのではないかと思います。インスリン感受性に関するアディポネクチンの研究などで知られる門脇先生に話を伺いました。（編集部）

■私自身は「糖尿病・代謝内科」というところに勤めてまして、実際に仕事の中心は、糖尿病代謝疾患の患者を診療することなんですね。
　具体的疾患名としては糖尿病、肥満、高脂血症、それらに伴う合併症、動脈硬化症などですね。その疾患の診療も二十年以上続けているんですが、そのなかでいくつかのことに疑問を持ったんです。

○いくつかのこと？

■そうですね。私が疑問を持ったのは、我々が相当に努力して、食事療法、運動療法ということを申し上げて、患者さんも努力するんですけども、なかなか実が上がらないということですね。血糖値が下がらない。体重が減らない。合併症が出てくる。そういう診療体験を通じてですね、やはり、この糖尿病代謝疾患の根っこにあるメカニズムを解明しないと、患者さんが真に病気が回復するということはなかなかないんじゃないか−−。そう感じていたんですね。

○先生方の言い方で言えば「『本態』を解明しなければ」ということですか。

■ええ。その通りですね。
　たぶん、癌と違って、糖尿病はすぐに死ぬ病気ではない。ただ、日本の死亡原因でいえば、だいたい癌と同じくらい、亡くなるのは脳卒中と虚血性心疾患（心筋梗塞）なんですね。だから、病気の深刻度はだいたい同じくらいだと我々は考えているんです。ですが、その元となる肥満、高脂血症というのは、たとえば、十分に食事を減らして痩せて運動すると多くの場合よくなるので、なんとなく、病気の良くならない原因を患者さんの責任にしているんですね。だからほっとかれた風潮がいままであるんじゃないかなと思うんです。
　後にお話しますけども、我々の達した結論は、人類が生き抜く智恵として、長い歴史の中で、健康的な遺伝子、生存に有利な遺伝子として、我々が獲得してきた「節約遺伝子」あるいは「倹約遺伝子」というものが、今のエネルギー過剰の生活習慣のなかで、否応なく患者さんに生活習慣病を起こしている、そういう恐ろしい病気をもたらしていると考えているんですね。

[01: 肥満とインスリン抵抗性の「鍵分子」はなにか]

○先生方の研究の中心になっているのは、脂肪細胞が出すサイトカインである「アディポネクチン」が作られる量が多いほうが肥満や生活習慣病になりにくいということと、もう一つは「ＰＰＡＲγ（ピーピーエーアールガンマ）」という核内レセプター（受容体）型の転写因子が脂肪細胞の分化に大きな役割を果たしていて、その活性が少ないほうが肥満になりにくいということですね？

■うん、そうです。ですが、もうしばらくベースの話を続けさせてください。
　今から５年前、６年前に思っていたのはですね、もともと日本人は、インスリンの分泌能が欧米人に比べて低いんです。ところが、日本人で３０〜４０年前には糖尿病患者は少なかった。ですが、この４０年で２０倍以上の数が糖尿病になっているんです。

○２０倍ですか。

■それはインスリン分泌能が低いという体質に加えて、生活習慣の欧米化ですね。高脂肪食、運動不足などから来る肥満の結果起こってくるインシュリン抵抗性が、インシュリン分泌能低下の素因に加わって、糖尿病が激増していると。いま日本人の糖尿病患者が７００万人、予備軍が７００万人いると言われてるんですね。

○はい。

■ただ、日本人はＢＭＩ２５以上を肥満としますけども、ＢＭＩ３０以上の肥満者は日本人では３％しかいない。アメリカでは３１％もいるんですね。

○ほう。

■だから肥満の程度からすれば、日本はアメリカに比べるとずっと軽いんです。けれども、ところが、日本人はＢＭＩ２５程度でも、アメリカ人ＢＭＩ３０程度の糖尿病の発症率の上昇があるんですね。それはインシュリン分泌がもともと低いために、少しの肥満やインシュリン抵抗性でも糖尿病になりやすいということなんです。そういうふうに理解できる。

○はい。

■そうすると、糖尿病を考えた場合に、なぜ、生活習慣、高脂肪食のために肥満になるのか。高脂肪食を食べても肥満にならない人もいる。その「鍵分子」は何かということにまず興味がありますね。肥満になっても、インスリン抵抗性になる人とならない人がいる。その鍵分子は何か。そういうふうに考える。
　そこで一つ、物事をもっと深く捉えようとしたわけですね。高脂肪食だからインスリン抵抗性になるんだ、ということではなく、高脂肪食がどういうメカニズムで肥満になるのか。肥満がどういうメカニズムでインスリン抵抗性を引き起こすのか。

○ええ。

[02: ＰＰＡＲγの活性が低いと肥満にならない]

■そこでまず、高脂肪食が肥満を起こす鍵分子を見つけようということで、我々は「ＰＰＡＲγ」という脂肪細胞に発現する転写因子に興味を持ったんですね。
「ＰＰＡＲ」というのはperoxisome proliferator-activated receptorの略です。それまでＰＰＡＲγっていうのは、１９９０年代の前半に欧米で発見された核内受容型転写因子ですけども、９４年にハーバード大学の研究者が、これは前駆脂肪細胞から脂肪細胞を分化によって作る転写因子だと、分化のマスターレギュレーターであると発表して、それがセントラルドグマだったわけです。

○はい。

■ところが我々が気が付いたんですけど、分化を終えた、つまり成熟した脂肪細胞もＰＰＡＲγを豊富に発現しているということが分かった。ということは分化を終えたあとにもＰＰＡＲγは何らかの役割を果たしているだろうと。

○ええ。

■ということで１９９９年に発表したんですけども、ＰＰＡＲγの遺伝子欠損マウスを作ったんです。ＰＰＡＲγのホモ欠損マウスは生まれてこなかったのですけども、ヘテロ欠損マウスは生まれてきた。−−いまから考えると、我々の全ての仕事の出発点となる知見にぶちあたったんですね。

○と、仰るのは？

■これは本当に予想してなかったんですけども、ＰＰＡＲγのヘテロ欠損マウス、これは和食＝高炭水化物食を食べているときは普通の野生型マウスと同じような体重だったんです。どちらも和食を食べているときには肥満はないわけですね。

○はい。

■ところが洋食、つまり高脂肪食に変えると−−実際には和食というのはカロリーのうち８％が脂肪なんですけども、洋食っていうのは３０％が脂肪なんですね。それを食べさせると、野生型マウスは非常に肥満してきた。ところが驚いたことにＰＰＡＲγヘテロ欠損マウスはほとんど肥満しなかった。野生型マウスはインスリン抵抗性になったのに対して、ＰＰＡＲγヘテロ欠損マウスは、インスリン抵抗性にならなかったんですね。

○なるほど。

■最初の疑問は、高脂肪食を食べていても肥満になるヒトとならないヒトがいるというものでしたね。そうするとＰＰＡＲγの活性が高いヒトが肥満になって、活性が低いヒトはならないんじゃないか、その鍵分子を掴んだんではないかという仮説が立つわけですね。

○ええ。

■そこで、それが実際にヒトでも当てはまるかということを調べるために、ＰＰＡＲγのＳＮＰ（一塩基多型）を探したんです。そうすると１２番目のアミノ酸が通常プロリンなんですが、それがアラニンに変わる人を我々は見つけることができた。アラニン型はプロリン型はＰＰＡＲγの活性が２／３くらいに落ちていた。
　実際にアラニン型のヒトの臨床症例を調べると、太りにくくて、糖尿病発症率が６０％抑制されていることが分かった。そうすると、マウスでも人でもＰＰＡＲγは、フルな活性よりも半分とか２／３のほうが糖尿病になりにくく、肥満になりにくいということが分かった。

○活性が低いということは、その場合は発現量ですね。

■そうですね。

○どの部分の、なんでしょうか。ＰＰＡＲγは核内受容体ですね。そこまでに行く経路の、細胞内シグナル伝達のどこかが壊れていて、その結果という可能性もあると思うんですけども、どうなんでしょうか。

■そうですね。マウスでＰＰＡＲγの量が１／２になった状態、ヒトで１２番目のアミノ酸がプロリン型からアラニン型に変化し活性が２／３になった状態で、その下流のターゲット遺伝子の量を見ると、やっぱり遺伝子産物の量も減ってる。だからＰＰＡＲγの発現や活性が、下流の全体の活性を調節しているということも確かめてありますので。

○結果として明らかにそうだということですか。

■そうです、そうです。

[03: ＰＰＡＲγが倹約遺伝子の本体]

■驚いたことにＰＰＡＲγの１２番目のアミノ酸のアラニン型を持っているヒトは日本人では４％しかいない。

○次号へ続く…。

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■新刊書籍・雑誌：
◇『脳のからくり』（竹内 薫／中経出版）
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◇『人はなぜ異星人（エイリアン）を追い求めるのか 地球外生命体探索の50年』（ジョエル・アカンバーク／太田出版）
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◇『科学と人間行動』（Ｂ．Ｆ．スキナー／二瓶社）
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◇『親と子の動物行動学 野生動物の一生から学ぶ』（小原 秀雄／教育出版）
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◇『エコ・デザイン・ハンドブック』（アラステア・ファード＝ルーク／六耀社）
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◇『マイコンヒストリー あるパワーユーザーが体験した、パソコン戦争の軌跡と未来』（高安正明／ソフトマジック）
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◇『なぜ人はニセ科学を信じるのか １ 奇妙な論理が蔓延するとき』（マイクル・シャーマー／ハヤカワ文庫）
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◇『なぜ人はニセ科学を信じるのか ２ 歪曲をたくらむ人々』（マイクル・シャーマー／ハヤカワ文庫）
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◇『ウッふん』（藤田紘一郎／講談社）
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◇『地球の化学像と環境問題』（北野康／裳華房ポピュラー・サイエンス）
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◇『情報科学のための自然言語学入門 ことばで探る脳のしくみ』（畠山雄二／丸善）
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◇『星座大全 夏の星座』（藤井 旭／作品社）
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◇『東京大学マグナム望遠鏡物語』（吉井 譲／東京大学出版会）
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◇『田中耕一 ノーベル賞 私の挑戦』（田中耕一／ニュートン別冊）
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◇『われらの有人宇宙船 日本独自の宇宙輸送システム「ふじ」』（松浦晋也／裳華房ポピュラー・サイエンス）
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◇『日本列島フン虫記』（塚本珪一／青土社）
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◇『快楽の脳科学 「いい気持ち」はどこから生まれるか』（広中直行／(ＮＨＫブックス）
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◇『ノアの洪水』（ウィリアム・ライアン／集英社）
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◇『数学がわかる楽しみ』（Ｐ・Ｍ・ヒギンズ／青土社）
http://www.bk1.co.jp/cgi-bin/srch/srch_detail.cgi?aid=p-moriyama0044&bibid=02355901
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◇『親指はなぜ太いのか 直立二足歩行の起原に迫る』（島 泰三／中公新書）
http://www.bk1.co.jp/cgi-bin/srch/srch_detail.cgi?aid=p-moriyama0044&bibid=02355651
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◇『宇宙の素顔 すべてを支配する法則を求めて』（マーティン・リース／講談社ブルーバックス）
http://www.bk1.co.jp/cgi-bin/srch/srch_detail.cgi?aid=p-moriyama0044&bibid=02354922
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◇裳華房 自然科学系の雑誌一覧−最新号の特集等タイトルとリンク−
http://www.shokabo.co.jp/magazine/

■イベント：
◇文部科学省　タンパク３０００プロジェクト公開シンポジウム開催について
http://www.mext.go.jp/b_menu/houdou/15/08/03082203/005.htm
９月２６日（金）１０時〜１７時、東京国際交流館。

◇裳華房　2003年 学会主催一般講演会・公開シンポジウムなど
http://www.shokabo.co.jp/keyword/2003_openlecture.html

◇裳華房　研究所等の一般公開
http://www.shokabo.co.jp/keyword/2003_openday.html

■ U R L ：
◇朝日　「別シャトルで救出可能だった」　コロンビア事故調査委
http://www.asahi.com/science/update/0827/002.html

◇朝日　東芝、動画対応の電子書籍端末を試作
http://www.asahi.com/tech/asahinews/TKY200308270334.html

◇朝日　ウニの食欲で海底掃除→コンブ増産　一挙両得なるか
http://www.asahi.com/science/update/0830/001.html

◇毎日　特殊法人　「人員減」１０法人のみ　独立行政法人化の３２法人
http://www.mainichi.co.jp/news/selection/archive/200308/30/20030830k0000e010047000c.html

◇毎日　遺伝子検査に指針　「知らないでいる権利」尊重−−人類遺伝学会など
http://www.mainichi.co.jp/news/article/200308/29m/056.html

◇毎日　遺伝子：生殖細胞の「情報もと」発見　不妊治療に役立つ
http://www.mainichi.co.jp/news/selection/archive/200308/29/20030829k0000m040170000c.html

◇毎日　愛・地球博の入場券はICチップ入り　入場管理に威力、予約サービスにも利用
http://www.mainichi.co.jp/digital/coverstory/archive/200308/29/1.html

◇毎日　カイコ：二酸化炭素摂取が判明　生物学の常識破る
http://www.mainichi.co.jp/news/selection/archive/200308/28/20030828k0000m040044000c.html

◇毎日　世界初の非接触式の指紋センサー　三菱電機
http://www.mainichi.co.jp/digital/computing/archive/200308/28/1.html

◇毎日　地球の「伸縮」を観測　欧米に比べ感度１００倍−−東京大、京都大が装置開発
http://www.mainichi.co.jp/news/article/200308/21m/094.html

◇読売　「抗がん剤治療」に専門医の育成が急務
http://www.yomiuri.co.jp/iryou/news_i/20030829so11.htm

◇読売　直接移植可能な軟骨再生法
http://www.yomiuri.co.jp/iryou/news_i/20030826so15.htm

◇日経ヘルス　舌の移植に初めて成功---オ−ストリアで
http://medwave.nikkeibp.co.jp/show/nh/news/263226

◇日経　オムロンヘルスケア、「体年齢」表示の体重計
http://www.nikkei.co.jp/news/sangyo/20030828AT1D2807H28082003.html

◇東京新聞　遺伝子で独自のアプローチ　郷通子・長浜バイオ大教授　応用の前に基礎研究重視を
http://www.tokyo-np.co.jp/00/sci/20030826/ftu_____sci_____002.shtml

◇京都新聞　遺伝子操作で温暖化防止 　樹木のＣＯ２吸収能力向上
http://www.kyoto-np.co.jp/news/flash/2003aug/26/CN2003082601000289C3Z10.html

◇CNET　総務省、「平成16年度IT政策大綱」を発表、「ユビキタスネットワーク社会の実現」などに取り組む
http://japan.cnet.com/news/media/story/0,2000047715,20060677,00.htm

◇CNET　「TRONは私のデザインブランド」と坂村教授
http://japan.cnet.com/news/ent/story/0,2000047623,20060684,00.htm

◇CNET　書籍万引きの防止となるか--無線タグ実用化に向けて実証実験
http://japan.cnet.com/news/com/story/0,2000047668,20060605,00.htm

◇CNN　中国、２０２０年までに火星探査宇宙船を計画
http://www.cnn.co.jp/science/CNN200308290026.html

◇ZDNet　次世代バーコードシステム「EPC Network」発表へ
http://www.zdnet.co.jp/news/0308/30/nebt_09.html

◇ZDNet　ウェアラブルの草分け、“サイバーマン”の苦労を語る
http://www.zdnet.co.jp/news/0308/28/ne00_cyberman.html

◇ZDNet　ウイルス作者が捕まらない理由
http://www.zdnet.co.jp/news/0308/26/cead_vamosi.html

◇ZDNet　RFIDのプライバシー問題、遮断タグで対応
http://www.zdnet.co.jp/news/0308/28/nebt_12.html

◇ZDNet　日本テレコムとJR東日本、無線LANを活用した車内情報サービス
http://www.zdnet.co.jp/mobile/0308/26/n_telecom.html

◇ZDNet　携帯がロケットを落とす？
http://www.zdnet.co.jp/mobile/0308/26/n_bz.html

◇IT Pro　普及の見通し立たない住基カード
http://itpro.nikkeibp.co.jp/members/NC/ITARTICLE/20030812/1/

◇IT Pro　危険なクレジット・カード伝票、なぜ国内では対策されないのか
http://itpro.nikkeibp.co.jp/free/ITPro/OPINION/20030826/1/

◇HotWIRED　温度センサーやバイオセンサー内蔵でRFIDの普及は進むか
http://www.hotwired.co.jp/news/news/20030828105.html

◇HotWIRED　オリンピック選手になるのも遺伝子次第？
http://www.hotwired.co.jp/news/news/20030827304.html

◇HotWIRED　トヨタ、「自動駐車支援システム」を『プリウス』に装備
http://www.hotwired.co.jp/news/news/20030826301.html

◇HotWIRED　フル機能のコンピューターを腕時計サイズに集積
http://www.hotwired.co.jp/news/news/20030826302.html

◇HotWIRED　着想から10年、DNAコンピューターの現状と課題
http://www.hotwired.co.jp/news/news/20030826305.html

◇NE　10円玉大の無線タグで商品管理--東芝テックが新システム
http://ne.nikkeibp.co.jp/mobile/2003/08/1000019625.html

◇BizTechイノベーター　小型クレジットカードは“財布”になれるか？
http://biz-inno.nikkeibp.co.jp/view/article20030826.shtml

◇MedWave　歯周病の治療が早産を予防か
http://medwave2.nikkeibp.co.jp/wcs/med/leaf?CID=onair/medwave/tpic/263901

◇「ロボット」の父に花束
http://news.fs.biglobe.ne.jp/news/photo/jj030822-1431417.html

◇BizTech　富士重工、自律自動運転システムを初公開
http://at.nikkeibp.co.jp/members/AT/ATNEWS/20030828/6/

◇Nature BioNEWS　進化 ：人間が服を着始めた時、新種のシラミが生まれた 　シラミの遺伝子解析による人間の生活習慣の年代決定
http://www.appliedbiosystems.co.jp/website/SilverStream/Pages/pg33A1.html?NTNEWSCONTENTSCD=74160

◇Nature BioNEWS　細胞 ：海洋性シアノバクテリアのゲノム解読 数の多い2種の秘密が明らかに
http://www.appliedbiosystems.co.jp/website/SilverStream/Pages/pg33A1.html?NTNEWSCONTENTSCD=74153

◇KEK　新しい物理への挑戦 〜Belle実験-予測を越えた現象を示唆〜
http://www.kek.jp/newskek/2003/julaug/belle2.html

◇GAME Watch。気になるe-Toy遊んでレポート　 簡単操作で本格的なバイオリンの演奏が楽しめる! トミー「evio(エヴィオ)」
http://www.watch.impress.co.jp/game/docs/20030828/toy122.htm

◇ＪＲ東日本　研究開発コンペティション：研究提案募集「異分野との融合による駅のフロンティア」
http://www.jreast.co.jp/development/compe/

◇窓の杜　宇宙ステーションを建設・運営するシミュレーション「Space Station Manager」
http://www.forest.impress.co.jp/article/2003/08/21/spacestation.html

◇科学技術者のための総合リソースガイド・NetScience
　 http://www.netscience.ne.jp/

　＊ここは、科学に関連するイベントの一行告知、URL紹介など、
　　皆様からお寄せいただいた情報を掲示する欄です。情報をお待ちしております。
　　基本的には一行告知ですが、情報が少ないときにはこういう形で掲示していきます。
　　なおこの欄は無料です。