[14: 抗てんかん薬の副作用、狙って薬が作りにくい理由]

○てんかんにはいろいろな薬がありますね。その話をお聞かせ頂けますか。

■抗てんかん薬にはいろいろありますが、薬理作用の解明は意外と進んでないんですよ。パッチクランプとかね、そういうレベルでいろいろ言われてはいるんだけど、意外と分かってないですよ。
　まず、ほとんどの薬がイオン・チャンネルにさまざまに作用するということが確かめられています。他には神経伝導速度を遅くするっていう薬（カルバマゼピン）もあるし、それとね、副作用として小脳失調を起こすような薬（フェニトイン）があるんですよ。その薬を長い間大量に飲ませていますとね、小脳失調が慢性化してしまうんですね。中には、小脳が萎縮しちゃう人もいます。

○萎縮しちゃうんですか？

■うん。それはもう悲惨なことになる。ちゃんと歩けなくなってしまうんです。
　で、その薬がいったい小脳にどのように効くのかを調べてみると、プルキンエ細胞が活性化してね、それが大脳に対して抑制的な働きをするらしいんです。それが大脳のてんかん活動を抑えるらしい。

○小脳が、ですか。

■そう。だけどそれは小脳の機能を害するから、失調になるんです。でもその薬もね、他にもいろいろな作用が知られていて、それだけが唯一の抗てんかん作用ではないみたいなんですよね。

○投与すると精神分裂病みたいになったりする薬もあると聞きますが。

■うーん、分裂病になるというより、幻覚や妄想を抱いたりするわけです。

○分裂病「様」の状態になるということですか。

■そうそう。分裂病というのはだんだん廃人になっていく、人格が崩壊していく、そういう経過のイメージが僕ら専門家にはあるからね。だから「分裂病様状態」なんてものはね、「分裂病」とは違うんですよ。

○一時的なものだからですか。

■うん。一時的な幻覚妄想状態というのは、どんな精神病でもありえることで、鬱病でもそんな状態になることがあるからね。てんかんでもあります。で、その幻覚妄想状態を引き起こす薬というのは、日本で開発された薬なんです。ゾニサミド（商品名エクセグラン）といってね。これは日本で1972年に合成されて、89年から市販されているんだけど、アメリカで治験をやったらね、副作用として尿路結石になるといって認可されなかったんですね。ところが日本ではそんなことはあまりないと。だからこれくらいなら使えるんじゃないかということになってるんですけど、僕らが使ってみて思うのは、他の薬と比べるとすごくね、精神病的な状態になることが多いんですよ。だからちょっと使ってみて、「あ、これはヤバイ」と思ったらすぐやめるわけです。

○ふーむ。

■それとね、これはカンなんだけど、会った感じでね、これはちょっとやばいんじゃないかな、この人は素質がありそうだな、という人に投与すると、必ず出てくる。なんかこう、神経質で、鬱陶しいような感じの人がいるんですよ、患者の中にね。で、そういう人にこの薬を飲ませると、すぐ出てくるね。

○へえー。

■だからこういうことはすご興味のあることで、てんかんをどうやって抑えるのかということを薬理学者は研究するわけだけれども、「なぜ精神病になるのか」ということもすごく面白い問題だから、科学的な興味を持った一部の研究者が調べて、その薬を使うと血中のドーパミンの代謝が変わるんだとか言ってますけどね。

○教科書的に考えるとそうなんだろうな、とは思いますね。でもそれだけじゃないだろうと？　まあ１：１のわけはないだろうとは思いますけど。

■うん。実は精神病とてんかんの拮抗仮説というのが昔からありましてね、どの薬でも、薬を飲んで発作がピタッと止まったら、それと入れ替わるように精神病状態になる患者さんがときどきいるんです。「交代性精神病」と呼んだりしますけれど。だからゾニサミドに限ったことでもないんですよ。また逆に、抗精神病薬として広く使われているクロルプロマジンなどいくつかの薬が痙攣を起こしやすくするということも知られて いるんです。
　この精神病とてんかん発作の拮抗関係というのは、僕のようにてんかんを扱っている精神科医にとってはとても魅力的な問題なんです。精神病患者に電気ショックを与えて治療するという方法もこの仮説が基になっているんですよ。

○抗てんかん薬の開発の今後の見通しはどうでしょうか？

■最近いくつか治験されている薬は、GABAに関するものばかりですよ。やっぱりGABAが中枢神経系では抑制系の主役だと考えられていますからね。だからGABAとレセプターがカップリングしているというマイナートランキライザー（ベンゾジアゼピン類）とかGABAの分解酵素を阻害する薬（バルプロ酸、ビガバトリン）とかをみんな使ってきたわけだしね、今度はGABAの再取り込み阻害剤（タイアガビン）とか、GABAの前駆体（ガバペンチン）とかいろいろ作られているんですよ。

○そういうのは理論から狙って作られているわけでしょ。で、やってみたら効いたから、まあいいかあ、と。

■うん、そうそう。でもこれまでの薬と比べると、意外によくないみたいですよ。いろいろと副作用もあって。もう一つこう…、この十年くらいはヒット作がないんです。

○そうなんですか。これならオッケーというのはないんですね。

■だからこういうところでもね、てんかんのミクロな研究と臨床のギャップが、それほど埋まってないんですよ。みんなが思っているほどにはね。だから、海馬の回路がどうのこうのとか、カルシウム・チャンネルがどうのこうのとかみんな言うんだけど、それを狙って作って、バシッと治りましたという例は未だに一つもない。

○ふーむ。

■今まで心臓病用の薬として市販されているカルシウム・チャンネルのブロッカーは血液脳関門を通らないので、それを通るのを作ろう、という動きはありますよ。それはそのうちできるだろうと思うけどね。今のところ、例えば胃潰瘍のH2ブロッカーみたいに狙って作られたヒット作はないんです。

○なるほど。

■それはたぶん、てんかんがいろんな原因で起こるからなんですよ。いろんな原因で起こるのはなんででしょうね。一番注目されているのは、グルタミン酸のexcitotoxicity、「興奮毒性」って訳すのかな、変な概念があるんですよね。何かの原因で脳の一部がものすごく興奮すると、そこらへんの細胞がやられてしまって、しばらく時間が経つとそこらへんから発作が起きてくるという考え方があるんです。

○なんでそんなことが起きるんですか？

■うん、たとえば頭の中には動静脈奇型といって血管の奇型があってね、気が付かないだけで普通に暮らしてるんだけど、それが二十何歳になってから突然破裂して倒れて、麻痺して。その後、何ヶ月かしたらてんかん発作が起きるようになるとかいう人もいる わけです。
　でも、なんでやろ。

○いや、それは僕の質問ですから（笑）。

■分からへんのですよ。血管が破裂しててんかんになるのは、ヘモジデリンとかのヘモグロビンの分解産物、つまりは鉄の沈着と関係があるらしいとは言われているんです。動物実験で証明されたということで。
　でもいずれにしてもね、いろんな原因で起こるのが、てんかんなんです。いろんな原因で起こるということはつまり、あるレセプターとか、あるチャンネルの異常じゃないだろうということを示唆していると思うんですよ。

○多様な病態が、原因の多様さをそのまま反映している？