[14: アディポネクチンはどのように働くか]

■それで先ほどの話に戻ると、アディポネクチンは太ると減るんですが、もともと日本人の５０％は出しにくい体質を持っていると。それでも和食を食べていたときはそれなりに出ていたものが、洋食を食べるようになるとますます出にくくなっているのではないか。
　で、アディポネクチンはインスリン感受性ファクターなので、それで糖尿病が増えているんではないか。もともと日本人はインスリンの分泌量が低いという体質があるので、アディポネクチンが減ると非常にインスリン抵抗性を起こしやすいのではないか、と議論が進んできた。
　それで最後に残された問題が、アディポネクチンはどのように働くかという問題です。

○はい。

■我々は色々なインスリン抵抗性の動物にアディポネクチンを注射したときに、まず分かったのが、アディポネクチンは脂肪組織、脂肪の量自体を劇的に減らす効果はないんですね。
　ところがですね、筋肉や肝臓とかにも脂肪が溜まっているわけです。脂肪肝とかね。筋肉に脂肪が溜まったら霜降りですね。いままで分かっているコンセンサスは、筋肉や肝臓に脂肪が溜まっている状態は、インスリンによって糖を取り込んだりする働きがすごく失われていて、その脂肪を燃やしてやると、インスリンによって糖を取り込んだりする働きがすごく増える。そういうことが分かっていた。

○はい。

■アディポネクチンをマウスに投与してやるとどうなるか。脂肪萎縮マウスの話をしたでしょ？　

○はい。

■脂肪萎縮マウスは、脂肪を脂肪細胞に貯められないので、筋肉や肝臓に脂肪を貯めちゃうんですね。それで脂肪肝になるんです。しかもそれを燃やすのがレプチンやアディポネクチンだと分かったんです。脂肪を取り込めない。筋肉や肝臓にいってしまう。そこで燃やすホルモンであるレプチンやアディポネクチンもなくなっている。ということで脂肪はなくても脂肪肝になり、筋肉に脂肪が溜まっている状態になってしまっていたと。

○なるほど。

■肥満の状態というのは脂肪はたくさんあるよね。でもレプチンやアディポネクチンはあまり出ていないので、肥満の状態っていうのは、一つは高脂肪食の状態だから、脂肪細胞だけじゃなくて、筋肉や肝臓にもどんどん脂肪が溜まるわけです。脂肪組織自身も遊離脂肪酸とかをたくさん出している。だから脂肪そのものはたくさんあるわけだ。ところが脂肪を燃やすレプチンやアディポネクチンは作用が減る。だから２型糖尿病の場合も、筋肉や肝臓に脂肪が溜まっている。そういう動物にアディポネクチンを注射すると、筋肉や肝臓の脂肪が燃える。肥満があっても筋肉や肝臓に脂肪が溜まらない状態になって、インスリン抵抗性が改善するんだということが分かったんですね。

○でも、レプチンやアディポネクチンの作用が減った理由としては、分泌量が減っただけじゃなくて、応答性が悪くなっているのでは、という可能性もあるんじゃないですか？

■ああ、それは非常に鋭いですね。そこはちょっと触れなかったんだけど、レプチンの場合はそれがあるんですね。

○先生が今年の６月にNatureで発表された奴も、アディポネクチンのレセプターを見つけたという奴でしたよね。

■そうですそうです。今からその話をします。
　レプチンはもう少し厳密に言うとですね、相対的に分泌が低下するんだけど、それよりも抵抗性が強いんです。ですから、脂肪細胞が頑張ってレプチンを出そうとしても、その抵抗性を上回るだけの分泌は起こらない。つまり相対的分泌不全なんです。

○はい。つまり、出しても効かなくなってるということですね。

■ところがアディポネクチンは絶対的分泌不全なんです。血中レベルが１／３になっている。レプチンの場合は少し血中レベル増えるけども、レプチン抵抗性を代償できない。
　今度は外から注射したらどうなるか。マウスにね。レプチンを打っても全然効かない。抵抗性があるから。アディポネクチンを正常な量、補充してやると効くんです。ということは、レプチンはレプチン抵抗性があるけども、アディポネクチンについては、少なくともそれほどですよ、抵抗性はないだろうと考えられる。

○

■そうなるとアディポネクチンの作動機構や受容体を同定して、注射では投与しにくいので作動薬を開発しようということになるわけです。
　そこでまず、去年明らかにしたのは、AMPキナーゼの活性を上昇させるということを我々は言ってるんですね。
　ＡＭＰキナーゼというのは、運動すると、ＡＴＰが分解されて、ＡＭＰが出てくる。そうすると生体はＡＴＰを元に戻そうとするので、糖や脂肪を使ってＡＴＰを作ろうとする。それがＡＭＰによって活性化される、ＡＭＰキナーゼ。それが活性化されると、糖取込担体、グルコース・トランスポーターが膜に移送されたり、脂肪酸の取込があがったりする。

○なるほど〜。だから運動療法が効果があるんですね。

■そのとおり。運動療法というのは糖尿病になったらやるものですが、インスリン抵抗性があるから血糖値が下がりにくいんですが、運動すると、インスリンの働きとは全く別経路で糖を取り込むようになるんで、インスリン抵抗性があっても、ほとんど出ていなくても、そのパスウェイは別ですから。
　ＡＭＰキナーゼというのは、注射してみて分かったんだけども、筋肉をぜんぜんcontractionさせなくてもＡＴＰをＡＭＰに変える働きがあるんですね。そのことによって、糖や脂肪を取り込む働きがあると分かった。

○なるほど。

■先ほどアディポネクチンは動物に入れたときに糖尿病が良くなったり高脂血症が良くなったりするという話をしましたね。細胞レベルで糖を取り込んだり脂肪を取り込んだりして燃やすんですね。その働きがＡＭＰキナーゼで説明できちゃった。

○ふむふむ。

■そういう理由で、ＡＭＰキナーゼを活性化して、アディポネクチンは働くのだろうということまで去年提唱したわけです。
　あとはレセプターを見つけたいということで。これは言うまでもなく世界中の研究者達との競争だったんだけれども、我々、論文のなかにも書いているけれども、ヒトの骨格筋の遺伝子を全て、血液系の細胞に発現させてやってね、しかも一つの細胞にはヒトの骨格筋の一種類のｃＤＮＡが入るような密度で発現させ、FACSというセルソーターを使ってね、蛍光ラベルしたアディポネクチンを結合している細胞のみを選択していくという、「発現クローニング」という方法で、アディポネクチンの遺伝子を取ることができたんですね。

○

■それを解析してみると、どういうことが分かったか。ある配列の遺伝子が取れてきたと。これまで何らかの機能が分かっているのかと調べてみたら、酵母、イーストってありますでしょ、イーストでね、イーストは通常グルコースを使っていきているんだけども、グルコースが使えないときは脂肪酸を燃やすんだね。
　そのミュータントがいて、脂肪酸を燃やせないミュータントがいる。つまりグルコースがなくなると生きていけないミュータントから、脂肪酸を燃やす遺伝子を取ったという論文が、去年のアメリカ生化学会誌の論文があって、その遺伝子と２０〜３０％程度のホモロジーがあったんですよ。

○ほほう。それは面白いですね。