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白血病幹細胞の抗がん剤抵抗性の原因は細胞周期の静止 理研ほか
2月 15th
白血病再発を引き起こす白血病幹細胞の抗がん剤抵抗性の原因を解明｜2010年 プレスリリース｜理化学研究所.
独立行政法人理化学研究所 免疫・アレルギー科学総合研究センター（谷口克センター長）ヒト疾患モデル研究ユニットの石川文彦ユニットリーダー・齊藤頼子研究員、国家公務員共済組合連合会虎の門病院血液科の谷口修一部長、ジャクソン研究所のL.シュルツ（L. Shultz）博士らは、成人の血液がんである「急性骨髄性白血病」の再発の主原因として知られる白血病幹細胞が、骨髄に潜んで細胞周期を静止しているために、抗がん剤に抵抗性を持つことを突き止めた。止まっていた細胞周期を動かすと、抗がん剤治療の効果が高まることを、ヒトの白血病状態を再現した白血病ヒト化マウスで明らかにした。白血病を幹細胞レベルで治療し、白血病の再発克服・根治を目指す新たな治療の可能性を示すもの。『Nature Biotechnology』（2月14日号）にオンライン掲載された。
急性骨髄性白血病の臨床経過
白血病再発の主要な原因となっている白血病幹細胞が、骨髄と骨の境界（ニッチ）に存在することは分かっていた。だが、なぜ、その場所に集中しているのかは謎だった。
研究グループは「白血病ヒト化モデルマウス」で、骨髄内の細胞周期を「共焦点イメージング（目的とする分子が組織・細胞の局在や、異なる分子の発現の相関について、同時に複数の蛍光色素を用いて明らかにするイメージング手法）」を使って解析した。その結果、ニッチに存在する白血病幹細胞では特異的に細胞周期が静止していることが分かった。
抗がん剤は増殖活性の高い(細胞周期が早い)がん細胞を標的として開発されてきた。そのため、白血病幹細胞が抗がん剤治療に抵抗性を示すのは、白血病幹細胞の細胞周期が止まることに起因すると考えられる。
この発見に基づいて、白血病ヒト化モデルマウスに細胞周期を誘導する生理活性物質のサイトカインを投与することで止まっていた白血病幹細胞の細胞周期を動かし、抗がん剤の効果を確認した。
その結果、ヒト化モデルマウスの白血病幹細胞では、骨髄内で細胞周期が動き出し、抵抗性を示していた抗がん剤治療に感受性となり、多くの白血病幹細胞が死滅することが分かった。これは、サイトカイン投与を併用する抗がん剤治療で、白血病ヒト化マウスの幹細胞レベルでの白血病治療が実現したことを示す。
これによって、実際の医療で使われているサイトカイン投与と抗がん剤治療の組み合わせで、白血病幹細胞まで標的とする、新たな白血病治療が実現する可能性が高まったという。
法研
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ジンクフィンガーヌクレアーゼによる遺伝子改変でノックアウトラット「XSCIDラット」を作製 京大
1月 25th
ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）によるノックアウトラット作製法
新しい遺伝子改変技術「ジンクフィンガーヌクレアーゼ」を利用してIl2rgノックアウトラット（XSCIDラット）の作製に成功 — 京都大学.
京都大学大学院 医学研究科 附属動物実験施設、真下知士 特定准教授、芹川忠夫 教授らの研究グループは、ジンクフィンガーヌクレアーゼ（ZFN）という新しい遺伝子改変技術により、ノックアウトラットを作製することに成功したと発表した。
作製された「XSCIDラット」は、重症複合免疫不全症（SCID）の病態を示したことから、今後、がん研究、幹細胞移植研究、創薬研究などに幅広く利用されるモデル動物になることが期待されるという。2010年 1月25日「PLoS ONE」で公開される。
* 論文名
Generation of Knockout Rats with X-Linked Severe Combined Immunodeficiency (X-SCID) Using Zinc-Finger Nucleases
「ジンクフィンガーヌクレアーゼを用いて作製したX連鎖重症複合免疫不全症（X-SCID）ノックアウトラット」
真下知士1、滝澤明子1、Voigt Birger1、吉見一人1、日合弘2、庫本高志1、芹川忠夫1
1京都大学大学院医学研究科附属動物実験施設、2滋賀県立成人病センター研究所
ジンクフィンガーヌクレアーゼによる遺伝子改変技術には、以下のようなメリットがあるという。
- * 通常、4～6ヶ月の短期間でノックアウトラットを作製することができる（ES細胞によるノックアウト動物作製は、約12～18ヶ月）。
- 効率的に遺伝子変異ラットを作製することができる（ファウンダー動物の約20％以上）。
- あらゆる系統（バックグランド）に、遺伝子変異を導入することができる。
- 様々な種類の変異を導入することができる。培養細胞の条件下では、相同遺伝子組換え（ノックイン）も可能である。
- 胚操作技術が可能な中大動物（ブタ、牛、サルなど）でも利用することできる。
XSCIDマウスは、T細胞、B細胞に加えて、腫瘍細胞や移植細胞に対する免疫機能に重要な働きを持つナチュラルキラー（NK）細胞を欠損している。ラットは、体の大きさがマウスの約10倍あり、生理学、薬理学、移植研究などに多用されているが、ES細胞による遺伝子改変技術がないことから、これまではT細胞、B細胞を欠損し重度の免疫不全を呈するモデル動物であるSCIDラット、XSCIDラットを作製することができなかった。
この研究により作製されたXSCIDラットは、がん研究、幹細胞移植研究、創薬研究などに幅広く利用されるモデル動物になると期待されるという。
ニューロン数が制御される仕組みの一端が明らかに
12月 3rd
東京大学分子細胞生物学研究所の平林祐介氏らは、神経幹細胞がニューロン産生を止める時期の決定に、「ポリコーム分子群」が役割を果たしていることをマウスを使った実験で明らかにした。米科学誌Neuronに発表した。
神経細胞のネットワークを正確に構築するためには、素子であるニューロンの数の制御が重要になる。ニューロンは発生期の一時期に「神経幹細胞」から作られる。その期間が長過ぎるとニューロンが過剰になり、短ければニューロンが不足する。そのタイミングが「ポリコーム分子群」によって制御されていることが明らかになった。
神経幹細胞は発生が進むとニューロンを生み出す能力を失い、グリア細胞のみを産出するようになる。ところがポリコーム分子群を構成する分子を無くした神経幹細胞は、発生が進んでも過剰にニューロンを生み出し続けた。
今回の成果は、幹細胞が様々な細胞を産み出す仕組みの解決に繋がり、また将来、ニューロンが失われる疾患に対する幹細胞を使った治療の実現にも貢献する可能性があるという。
引用元:ポリコームタンパク質群は大脳皮質神経系前駆細胞のニューロン分化能を抑制し、ニューロン産生期からアストロサイト産生期への転換を促進する
